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減肥的新興療法～腸泌素擬似物Glucagon-like peptide-1 analogue

       俗稱「腸泌素」乃是經醫生處方藥，曾號稱可有飽足感輕鬆剷肉。GLP-1是腸泌素家族的成員，有31個氨基酸組成，主要由腸道分泌，也有大腦分泌。

        腸泌素發現的小歷史，就是分別將葡萄糖打到血管裡與從嘴巴吃進去，發現從嘴巴吃腸道吸收時所分泌的胰島素居然是靜脈注射相差4倍之多，所以腸道裡面一定有什麼可以促進胰島素分泌而控制血糖的東西，發現就是腸泌素，其中GlP、GLP-1皆是；同時，在縮胃手術之後，也發現腸泌素分泌增加。
        腸泌素主要是GLP-1及GIP，調節胰島素分泌、調節血糖、調節脂質代謝、調節腸道運動、調節食欲和體重。然而，過去第二型糖尿病的發病機制一直被概念化為胰島素的作用缺陷，但是現在已經認識到了其他激素異常也會導致高血糖症，例如GLP-1就可以改善糖尿病患者的高血糖，但是過短的半衰期常常需要改進以利使用，長效的製劑可以有更好的控糖功效並促進體重減輕。     
       其中，GLP-1擬似物Liraglutide與人體內生性GLP-1有97%的相似性，而人體內生性只有1.5到2分鐘，因此類似物經氨基酸序列修飾，免於DPP4的分解，而延長體內半衰期，延長可達13 hours。
（註：2014年12月美國FDA核准，用於慢性減重。）重要的是要有一整套的搭配體重管理計劃，體重大約降低15%左右，懷孕、哺乳以及有內分泌癌病史及腎功能相對不好者不宜使用。
        腸泌素減掉大部分是整體的脂肪，包括內臟脂肪。副作用：噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、頭痛、注射部位皮膚反應。

《綜合各項文獻概念及摘要》
Am J Public Health 2014;104(7)
肥胖：與能量的涉入與消耗之長期失衡有關，其中需要多個反饋的調節，往往有三個系統控制，就是穩態、享樂和認知，要了解複雜的飲食行為要考慮這三個系統。而這三個系統間的互相作用模型應該是未來肥胖研究的優先事項。
享樂調節迴路的激活及越來越容易過度消費的社會環境，是使食物攝取的穩態控制越來越不足。

Science 2005;307
腸道作用的新認識在肥胖研究能量平衡，尤其G LP-1作為糖尿病治療之時，也暗示著對抗肥胖的新時代。腸道和內臟器官在能量穩態調節中非常重要，這些信號包括能量儲存、近期營養狀況、其他中樞神經系統的參數，了解這些調節的措施與腸道相關的感知信號，非常重要。

Clin Obes.2019 Apr;9(2)
1532名加拿大成年人，有三分之二的人常有食物渴望，其中8成有中等或更強烈的渴望，而食物渴望強烈的人與無聊、看電視、情緒波動、等等有關，許多人都有難以控制的強烈進食衝動，因此必須利用健康飲食的behavioral interventions干預行為。

Brain Res. 2010 Sep 2; 1350
大腦獎勵機制Brain reward mechanism：吃什麼、什麼時候吃、吃多少，源自於對食物的喜歡與想要之渴望，更與飢餓與飽腹的調節機制有關。

Scans J Gastroenterol 1996;31
腸泌素GlP、GLP-1的血漿濃度與食物攝取相關，血漿胰島素濃度與腸泌素值顯著相關。

J Clin Invest 1998;101
實驗中在固定的早餐後施打GLP-1，增加了飽腹感，使隨意午餐的攝取量減少12%。

食慾的穩態調節與享樂調節：
        穩態調節Homeostatic regulation的生物系統在於藉由胜肽荷爾蒙來引起飢餓與飽腹的感覺，在能量消耗的時候做出改變。GLP-1、PYY、OXM、PP、Amylin可增加飽腹感，Ghrelin可增加饑餓感。
        享樂調節Hedonic regulation在於透過樂趣成為生存行為的獎勵，即使在飽足信號下或是平衡需求之下，能會過度的執行，所以很容易過量攝取高卡路里的食物及引起肥胖。Dopamine控制想要吃的動力，Opioid、cannabinoid receptors連結食物引起的快樂。

van Can et al. Int J Obs 2014;38: 784-93
Liraglutide可以減緩5小時胃排空13%到23％，改善餐後的血糖，以及體重減輕。體重減輕的主要原因是食欲變差和能量攝入減少，而不是增加能量代謝。

藥廠資助研究Farr et al.Diabetologia 2016;59:954-65
證明的人類腦中存在GLP-1受體，Liraglutide會改變極度想吃的食物訊號的大腦活動，也是對血糖控制與減輕體重的核心機制。

Astrup et al. Int J. Obes 2012; 36:843-54
減重的效果：在Phase 2最初的20周，Liraglutide比接受orlistat 或安慰劑的人降低了更多的體重，而且平均體重的減輕呈現劑量依賴性， 3毫克劑量的體重減輕幅度最大，然後之後的32周所有的資料組體重減輕開始平穩，實驗一年後開放標籤，而有效與安全性通過之後開始phase 3。

《實務狀況題》
常見客戶Q & A
腸泌素是不是胰島素？
沒有糖尿病，打久了會不會有什麼問題？
體重達標之後，不打以後會有什麼問題？
每天我要吃多少熱量的食物?

《體重控制原則》
#食欲縮小之後，需要營養均衡為優先（水、菜、蛋白質）。
#體重改變之後，要趕快維持肌肉，做一些肌肥大及肌力訓練。
#客戶成立之後，要對客戶做分類安排。
#減肥之後，要養成三大習慣：天天量體重、建立正確的飲食選擇與飲食順序、規律性運動。

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